故事发生在1910年的上海，美国富家子弟高道生（亚德里安·帕斯达AdriaPasdar饰）结识了名为方林（尊龙饰）的流浪儿，两人之间建立起了非常坚实的友谊。一次偶然中，两人在误打误撞之下发现了大毒枭藏匿毒品的地窖，因而引来了杀身之祸，在枪战中，道生的父亲不幸遇难，而方林则因为给高道生报仇打死了毒枭而遭到了警方的逮捕。一晃眼二十五年过去了，高道生再度回到了上海想要寻找音信全无的方林，发现此时的方林已经成为了上海滩上有头有脸的人物。时间改变了两人的性格，最终导致了他们的决裂。抗日战争打响了，方林虽然带着妻子离

五毒杂居，华洋相处，枪战械斗，奇情惊艳，新版《上海滩》风云再起……国难当头，兄弟异志，盲女在“阴谋”中复明，玫瑰在鲜血中绽放，千古风流浪淘尽，方显英雄本色。娱乐大亨赵世荣内外勾结称霸外滩，与国货大王倪彦祥、公务局局长马德安鼎足而立，剑拔弩张争斗不休；贫民窟发生流浪汉连环被杀事件，事件幕后主谋是赵世荣，他逼使院长乔刚就范，在学院内私建药物试验室，屠杀流浪汉……烈文烈之兄弟身手不凡为世荣赏识，纳入其游乐场，不料坠入世荣的圈套，烈文被诱杀乔刚灭口，后又惨遭毒手，烈之为侦查背后的更大阴谋假意投向世荣，欲讨好世荣欢